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夏宁邵传授团队在Nature Microbiology期刊颁发研讨功效

宣布时候:2020-09-08         阅读次数:488

 

97日,夏宁邵传授团队在《天然》子刊《天然微生物学》(Nature Microbiology)上颁发题为“Near-atomic cryo-electron microscopy structures of varicella-zoster virus capsids”的研讨论文。该研讨初度揭露了疱疹病毒α家属的水痘-带状疱疹病毒(VZV)差别范例核衣壳的近原子分辩率布局,说明了VZV核衣壳差别构成卵白的彼此感化收集与衣壳拆卸机制,可为进一步展开新型载体疫苗设想及抗病毒药物等研讨供给首要撑持。

VZV是一种遍及存在并且具备高度沾染性的人类α-疱疹病毒。初度沾染VZV可致使水痘,人群遍及易感(沾染率约为61% ~ 100%)。该病毒可在背根神经节暗藏沾染,延续毕生。水痘在全天下形成了庞大的疾病承担,每一年最少有1.4亿新发水痘病例、420万水痘严峻并发症病例和4200灭亡病例。别的,近三分之一的VZV沾染者在大哥时会因暗藏于神经的VZV从头激活而引发带状疱疹,凡是伴有猛烈的神经痛,即便治愈后还会产生后遗神经痛,严峻影响患者的糊口品质。水痘和带状疱疹还会在重生儿与免疫缺点人群中致使严峻的危及性命的并发症。以后,VZV防治方式仍存在严峻挑衅,还没有殊效医治药物,现有疫苗存在仍保留心经毒力的危险隐患和合用人群限定等题目。因为VZV是一种布局及糊口史均较庞杂的疱疹病毒,研讨难度较大,今朝对VZV的颗粒布局组装、复制和暗藏复发等依然缺少周全和清楚的熟悉,严峻限制了相干新药研发。衣壳拆卸是病毒糊口周期的关头步骤,是寻觅和设想抗病毒药物的杰出靶标。最近几年来,跟着冷冻电镜(Cryo-EM)等手艺的敏捷成长,已有多种人类疱疹病毒的高分辩率衣壳布局取得剖析。但是,因为VZV存在体外培育滴度低、细胞连系性强等特点,难以取得充足且高纯度的病毒颗粒,持久以来一向限制了相干研讨的展开,今朝依然缺少对于VZV衣壳颗粒的切确布局、卵白构成及其彼此感化机制的体系熟悉。

 

夏宁邵传授团队持久展开VZV相干根本与新型疫苗研讨,经由过程体系和邃密摸索成立了高效的VZV范围化培育和病毒颗粒纯化手艺体系,胜利取得高品质的VZV颗粒样品。发明VZV衣壳首要存在两种颗粒范例,别离为包罗病毒核酸的成熟衣壳与不含核酸的空心衣壳。利用冷冻电镜手艺与局部重构(Localized reconstruction)手艺初度取得了两种衣壳的近原子分辩率布局,分辩率别离为4.1 Å3.5 Å,供给邃密的衣壳构成与布局特点信息。VZV两种衣壳颗粒的布局特点全体近似,与同属人类α疱疹病毒的纯真疱疹病毒(HSV)衣壳全体布局也存在较多近似的地方,提醒了经由过程靶向共有关头彼此位点发明人类疱疹病毒潜伏的广谱抗病毒靶标的能够性。研讨发明,与别的已知疱疹病毒衣壳差别,VZV衣壳具备更多的柔性地区,且衣壳卵白之间、衣壳与皮层卵白之间的彼此感化均绝对较弱,但VZV衣壳依然具备与别的疱疹病毒衣壳相称的布局不变性,这能够与VZV具备人类疱疹病毒中最小的基因组有关。VZV衣壳具备人类疱疹病毒中最大的小衣壳卵白(SCP),该卵白对VZV沾染必不可少,其布局具备怪异的、延长至VZV病毒颗粒皮层的柔性C端地区,该地区与VZV衣壳出核和包膜组装间接相干。别的,这次研讨还发明VZV基因组最外层有局部拔出到由首要衣壳卵白(MCP)构成的六邻体腔内,今朝仅在具备疱疹病毒家属最大基因组的人巨细胞病毒(HCMV)衣壳有发明近似景象,研讨提出这类特别的基因组摆列特点能够与病毒基因组和衣壳六邻体腔外部的份子静电感化相干,而不只仅是此前以为的与病毒基因组巨细相干。这次研讨弥补了人类α疱疹病毒VZV布局信息空缺,为揭露差别疱疹病毒布局异同点并进一步研讨该类病毒组装的个性题目供给首要根本,也为广谱抗病毒药物和新型疫苗的研制供给迷信线索和实际根据。

别的,夏宁邵传授团队持久展开VZV致病机理与新型水痘减毒活疫苗研讨,最近几年来取得一系列停顿:发明VZV可致使合胞体细胞的细胞核膜产生融会感化,揭露了VZV沾染后细胞病变的新特点(Virology 2017);基于人胚肺嵌合小鼠成立了VZV人胚肺体内沾染模子,可用于撑持VZV对人肺脏的沾染与致病机制研讨(Antiviral Research 2017);发明皮层卵白ORF7VZV衣壳之间存在彼此感化,能够影响VZV衣壳在细胞质内的二次包膜与组装成熟(Journal of Virology 2017);基于类病毒颗粒结合展现VZV与人肠道病毒71型(EV71)上风中和表位的新型表位疫苗(Vaccine 2017);揭露VZV皮肤与神经趋势性因子ORF7与首要皮层卵白ORF53的彼此感化,为VZV致病机制研讨供给根本(Virologica Sinica 2017)。这次颁发的研讨功效无望为深切领会VZV衣壳与关头毒力因子的互作干系,进一步体系揭露病毒沾染与致病机制供给首要撑持。在VZV新型疫苗研发方面,与万泰生物协作开辟基于反向遗传学手艺构建了敲除ORF7的皮肤与神经双减毒的新型水痘减毒活疫苗(VZV-7D),已进入IIa期临床实验阶段。

博士后王玮、高等工程师郑清炳、博士生潘德全和俞海副传授为该论文配合第一作者,夏宁邵传授、程通副传授、李少伟传授和美国罗格斯大学朱桦(Hua Zhu)传授、加利福尼亚大学洛杉矶分校周正洪(Z. Hong Zhou)传授为该论文的配合通信作者。该研讨取得了国度天然迷信基金、新药创制国度科技严峻专项和沾抱病防治国度科技严峻专项等帮助。

论文链接:

(学院办公室 欧明展)


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