爱游戏app

爱游戏app夏宁邵传授团队在Cell Host & Microbe颁发肠道病毒相干研讨论文

宣布时候:2021-02-04         阅读次数:16

克日,爱游戏app夏宁邵传授团队在《细胞》子刊《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)上在线颁发题为“Cryo-EM Structures Reveal the Molecular Basis of Receptor-Initiated Coxsackievirus Uncoating”的研讨论文。该研讨说明了柯萨奇B组病毒(Coxsackievirus BCVB)与其高度依靠的功效性受体柯萨奇病毒-腺病毒受体(Coxsackievirus and Adenovirus ReceptorCAR)彼此感化及变构历程的邃密特点,从份子程度上揭露了CAR介导CVB病毒高效脱衣壳的感化机制与关头位点,并指激发明了可摹拟受体感化特点引诱CVB成熟病毒颗粒失稳及崩解的怪异的高效医治性抗体。这是夏宁邵传授团队最近几年来在《天然通信》(Nature Communications2017)、《迷信停顿》(Science Advances2018)、《天然微生物学》(Nature Microbiology2019)和《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe2020)上颁发肠道病毒主要病原体CVA6CVA10EVD68CVA16研讨论文后的又一项主要研讨功效,可为CVB疫苗及抗病毒药物研讨供给关头根本,丰硕了对病毒与受体彼此感化机制的熟悉,为开辟靶向病毒受体连系域的高效广谱抗病毒药物供给主要参考和实际根本。

柯萨奇B组病毒(CVB)是可致使多种严峻疾病的肠道病毒病原体,可经由历程粪口等路子传布,沾染性强,可沾染婴幼儿、青少年及成年人,在环球存在普遍风行。CVB6种血清型(CVB16),都可激发主要疾病,包含发烧、伯仲口病、腹泻、脑炎、脑膜炎、心肌炎、胰腺炎、急性缓和性麻木等,乃至灭亡。研讨发明,CVB沾染与最近几年来病发率不时回升的病毒性胰腺炎、病毒性心肌炎存在紧密亲密接洽,是致使I型糖尿病和青少年心源性致死的主因之一,具备严峻的风险性。展开CVB防治的主要性和大众卫生意思已被高度正视,但今朝还没有CVB殊效医治药物和防备疫苗,相干药物是以后抗肠道病毒研讨的主要标的目的。但是,今朝对CVB的根本病毒学出格是潜伏的高效抗病毒靶标及效应份子感化机制仍缺少清楚熟悉,严峻限制了相干研讨的有用展开。

CARCVB沾染感化高度依靠的功效性细胞受体,也被称为脱衣壳受体(Uncoating receptor)。CAR连系可引诱CVB成熟病毒颗粒的不可逆变构进而增进核酸开释,在CVB沾染中具备关头感化。CVB-CAR连系域是发明广谱抗病毒靶标的抱负方针。但是,今朝对CVBCAR彼此感化的切确特点与具体感化机制仍缺少清楚熟悉,也还没有发明并切确判定CVBCAR连系域潜伏的高效抗病毒表位的切确信息及靶向性中和抗体,是研制新型疫苗或抗病毒药物亟需处理的焦点迷信题目。

该研讨经由历程构建并剖析CVB病毒颗粒及与CAR受体复合物的高分辩率布局,取得在中性pH前提下的一系列代表病毒沾染差别阶段的近原子分辩率布局,包含CVB1成熟颗粒(Mature virion)、高温和心理温度下CAR连系的CVB1前体脱衣壳中间态(Pre-A-particle)、脱衣壳中间态(A-particle)和空心颗粒(Empty particle),捉拿到CVB成熟病毒颗粒脱衣壳历程的多种差别中间态及CAR受体彼此感化域的一系列的邃密构象变更特点。研讨显现,CAR连系在病毒外表由衣壳卵白VP1组成的五倍轴四周的“峡谷”(canyon)地区,比拟于别的已知的肠道病毒脱衣壳受体,CAR连系更加深切峡谷凹槽局部,在心理中性pH前提下便可引诱峡谷外部VP1疏水“口袋”(pocket)的陷落,使得疏水口袋外部保持肠道病毒颗粒不变性的脂质份子(又称“口袋因子”,pocket factor)开释,从而启动成熟病毒颗粒的脱衣壳历程,鞭策病毒进一步变组成脱衣壳中间态及空心颗粒,实现病毒完全的脱衣壳及基因组开释历程。该研讨阐释了CAR连系驱动CVB沾染的份子感化机制,揭露了CVBCAR之间切确的彼此感化体例、布局域特点与关头氨基酸位点,发明受体连系域上可作为潜伏高效抗病毒靶标的布局域与关头位点。基于上述发明的指引,该研讨挑选到可摹拟受体感化特点引诱CVB成熟病毒颗粒失稳及崩解的怪异的高效中和抗体5F5。研讨发明,5F5可经由历程空间位阻效应阻断或合作CARCVB的彼此感化,不只能够或许摹拟受体与病毒颗粒的彼此感化,还能够经由历程引诱受体CAR连系域的关头靶点VP2 EF-loop的构象变更从而粉碎病毒衣壳的不变性,并终究致使成熟病毒颗粒裂解而阐扬高效的中和感化。

该研讨丰硕了肠道病毒沾染及与受体彼此感化机制的根本实际,发明受体连系域的关头抗病毒靶标的切确信息和效应抗体份子,对展开新型疫苗免疫原和抗病毒药物的感性设想和利用开辟具备主要代价和意思。

爱游戏app博士后徐龙发、郑清炳高等工程师、博士生朱瑞、博士生尹志超、俞海副传授为该论文配合第一作者。爱游戏app夏宁邵传授、程通传授、李少伟传授和美国加州大学洛杉矶分校纳米体系研讨所Z. Hong Zhou(周正洪)传授为该论文的配合通信作者。该研讨取得了国度天然迷信基金、新药创制国度科技严重专项、沾抱病防治国度科技严重专项、国度博士后迷信基金帮助名目和美国国立卫生研讨院基金的撑持。

 

论文链接:

(国度中间) 

亚博网页版 亚博app 亚博app 爱游戏app 环球体育